Il cancro dell’ano rappresenta circa il 2,4% delle neoplasie gastrointestinali. Sebbene il cancro dell’ano sia un tumore raro, la sua frequenza è in aumento, specialmente nei gruppi ad alto rischio rappresentati dai pazienti affetti da immunodeficienza.

Il carcinoma a cellule squamose (SCC) è il tipo predominante di tumore e condivide molte caratteristiche con il cancro cervicale. L’infezione da virus oncogeno del papilloma umano (HPV) gioca un ruolo importante in entrambi i tumori e l’infezione da HIV è associata a una maggiore frequenza di lesioni precancerose e di tumori invasivi.

I tumori del canale anale sono stati classificati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) in tre gruppi principali: tumori epiteliali, mesenchimali e secondari. I tumori epiteliali sono ripartiti in due gruppi: le lesioni maligne o carcinoma infiltrante e lesioni premaligne attualmente note come SIL (Squamous Intraepitelial Lesions). Queste lesioni precancerose sono a loro volta suddivise in due categorie, in base al grado di displasia evidenziabile istologicamente; le L-SIL (Low) ove la displasia è detta di basso grado e le H-SIL (High) in cui l’epitelio del canale è quasi completamene sostituito da cellule displastiche e più facilmente tenderà all’invasione della membrana basale evolvendo in neoplasia squamosa infiltrante o squamous cell carcinoma (SCC).

Il canale anale è la parte terminale dell’intestino crasso ed è leggermente più lungo nei maschi rispetto alle femmine. Misura circa 4 cm e si estende dall’ampolla rettale (livello del pavimento pelvico) al margine anale, definito come l’apertura esterna del tratto gastrointestinale. Il margine anale è a livello della giunzione squamoso-mucocutanea con la pelle perianale.

La linea dentata (chiamata anche pettinata) è costituita dalle valvole anali e dalle basi delle colonne anali. Rappresenta la divisione anatomica del retto dal canale anale. La linea dentata nasce dall’unione embrionale dell’ectoderma con l’endoderma. L’epitelio del canale anale può essere suddiviso in tre zone; la parte superiore è costituita da un tipo di mucosa colorettale, seguita da una zona di transizione anale (ATZ) composta da epitelio specializzato che inizia dalla linea dentata e si estende da 0,5-1 cm. Infine, il canale anale distale è costituito da epitelio squamoso, che può essere parzialmente cheratinizzato. La distribuzione anatomica è clinicamente significativa perché correlata al drenaggio linfatico e a diversi tipi di epitelio precursore, infatti il carcinoma squamoso dell’ano interessa elettivamente l’epitelio del margine anale, la cute perianale e la zona di transizione, risparmiando quale tessuto di origine la mucosa colorettale in cui l’HPV non dimostra una significativa capacità replicativa. Per tale ragione la ricerca delle lesioni precancerose HPV relate generalmente si limita alle aree sopradescritte, con particolare attenzione alla zona di transizione. Il drenaggio linfatico di queste aree spiega perché le eventuali ripetizioni linfonodali di una neoplasia infiltrante interessino principalmente i linfonodi inguinali ed otturatori e solo in seguito le stazioni iliache ed inter-aorto-cavali.

Da molti anni l’evidenza scientifica indica un’associazione tra l’infezione da HPV con lesioni precancerose e maligne del tratto ano-genitale. L’infezione da HPV può essere rilevata nel tessuto tumorale utilizzando diverse tecniche, principalmente la reazione a catena della polimerasi (PCR).

Attualmente, circa il 90% dei tumori squamosi del canale anale è HPV positivo; L’infezione da HPV 16 è la più comune, presente nell’86% dei casi. In alcuni casi, è possibile riscontrare una coinfezione con più tipi di HPV.

L’HPV è un virus con DNA a doppio filamento in forma circolare, contenente un genoma di circa 8000 paia di basi. L’HPV può rimanere alloggiato nei nuclei delle cellule epiteliali basali per decenni dopo l’infezione iniziale della mucosa, che di solito avviene attraverso il contatto sessuale. Ne sono descritti più di 240 tipi e il papillomavirus umano alfa è solitamente correlato all’infezione della mucosa. I geni HPV a più alto rischio oncogeno (16 e 18) codificano almeno 3 oncoproteine con proprietà stimolatorie: E5, E6, e E7. L’integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite è importante per la progressione delle lesioni preneoplastiche a carcinoma invasivo. Durante l’integrazione dell’HPV, nel DNA delle cellule infette si verifica la rottura della regione E2 del genoma virale, che provoca la perdita della funzione di soppressione della proteina E2. Ciò si traduce in un’aumentata espressione delle proteine E6 ed E7 e la loro stimolazione promuove l’invasività e l’immortalizzazione dei cheratinociti. L’espressione di E6 ed E7 è necessaria per l’induzione e il mantenimento dello stato trasformato della neoplasia correlata all’HPV. La proteina E7 interagisce con la proteina Rb (pRb) ed E6 è in grado di legare e inattivare P53.

Poiché l’HPV svolge un ruolo causale nella neoplasia perianale e anale, le lesioni precancerose squamose anali dovrebbero oggi essere classificate secondo gli stessi criteri e la stessa terminologia delle loro controparti cervicali utilizzando il sistema di terminologia squamosa anogenitale inferiore (LAST).

Il College of American Pathologists e l’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology hanno organizzato un processo di consenso per raccomandare una terminologia unificata nei siti anogenitali inferiori. Lo scopo di questo sistema di standardizzazione è di creare uniformità nella nomenclatura istologica per i tumori associati all’HPV che si sviluppano nel tratto anogenitale. Ciò consente un migliore utilizzo degli attuali biomarcatori e consente una comunicazione efficiente tra le specialità che partecipano nella diagnosi e trattamento di queste lesioni. La raccomandazione per classificare le lesioni preinvasive nel canale anale è analoga al sito cervicale. Quindi, come anticipato, viene applicata la stessa nomenclatura a due livelli di lesione intraepiteliale: lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL) e di alto grado (HSIL).

Istologicamente, le lesioni sono localizzate al di sopra della membrana basale e possono originare dall’epitelio transizionale o squamoso del canale anale.

Ad oggi, la conoscenza della storia naturale a lungo termine della lesione intraepiteliale squamosa anale non è ancora ben stabilita. Si ipotizza che LSIL anale, regredisca spontaneamente ma possa anche progredire a HSIL. Il tasso di progressione complessivo di HSIL, corrispondente al carcinoma invasivo, è dal 7% al 50% negli individui immunocompromessi.

Avendo identificato negli ultimi anni i principali fattori di rischio per lo sviluppo delle neoplasie anali così come i gruppi di pazienti in cui tale patologia presenta una frequenza estremamente più elevata rispetto alla popolazione generale, è stato creato un processo di prevenzione finalizzato ad identificare quanto più possibile le lesioni precancerose nella loro fase più precoce, al fine di interrompere la evoluzione verso i gradi più evoluti di displasia fino alla neoplasia infiltrante. Analogamente a quanto si esegua per lo screening della neoplasia cervicale uterina, anche per il canale anale esistono oggi due momenti diagnostici fondamentali nella prevenzione dello sviluppo del SCC; l’HPV test anale e la anoscopia ad alta risoluzione (High Resolution Anoscopy, HRA).

L’HPV test, che si esegue mediante un tampone anale, permette di identificare la presenza e la popolazione genotipica del canale anale del paziente, fornendo quindi la prima informazione riguardo l’eventuale infezione da parte di ceppi ad alto rischio oncogeno quali l’HPV 16 e 18.

Lo studio successivo, che ha rivoluzionato la diagnostica dello screening del cancro dell’ano negli ultimi decenni, è rappresentato dalla HRA. L’anoscopia ad alta risoluzione permette di visualizzare, magnificando l’immagine attraverso una telecamera digitale, ogni regione del canale anale e del margine anale al fine di identificare le aree dove l’infezione da HPV stia determinando un variabile grado di displasia, sottoporle a biopsia o addirittura asportarle o trattarle direttamente sotto visione.

L’anoscopia ad alta risoluzione viene eseguita mediante l’uso di coloranti vitali, acido acetico e Lugol, capaci di accentuare la visualizzazione delle regioni displastiche.

Nella attuale pratica clinica è oramai indicata da parte delle principali società scientifiche la adozione della HRA nella prevenzione e trattamento delle lesioni precancerose anali nei pazienti ad alto rischio, ed infatti un servizio di Anoscopia ad alta risoluzione dovrebbe essere attivo in ogni servizio di gestione di malattie sessualmente trasmesse (MST) così come nei reparti che trattino i pazienti immunodepressi ed HIV positivi.

La HRA offre inoltre il grande vantaggio di permettere di trattare immediatamente e sotto visione la gran parte delle lesioni displastiche identificate, utilizzando sistemi di ablazione fisica come la diatermocoagulazione o il laser a CO2. Il trattamento è frequentemente ambulatoriale, non richiedendo particolari preparazioni del paziente e non essendo gravato da significative problematiche o complicanze.

Il trattamento di piccole lesioni precancerose, non appena identificate mediante anoscopia ad alta risoluzione, permette un efficiente controllo delle displasie indotte dall’HPV, al pari di quanto la colposcopia faccia per le lesioni precancerose del canale cervicale, con una riduzione significativa della incidenza delle neoplasie infiltranti del canale anale.